Terapias dirigidas contra el cáncer

¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?

Las terapias dirigidas contra el cáncer son medicamentos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir con moléculas específicas («objetivos moleculares») que están involucradas en el crecimiento, la progresión y la diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer a veces se llaman «medicamentos dirigidos molecularmente», «terapias dirigidas molecularmente», «medicamentos de precisión» o nombres similares.

Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia estándar de varias maneras:

  • Las terapias dirigidas actúan sobre objetivos moleculares específicos que están asociados con el cáncer, mientras que la mayoría de las quimioterapias estándares actúan sobre todas las células normales y cancerosas que se dividen rápidamente.
  • Las terapias dirigidas se eligen o son diseñadas para interactuar con su objetivo, mientras que muchas quimioterapias estándares matan todas las células indistintamente.
  • Las terapias dirigidas a menudo son citostáticas (es decir, bloquean la proliferación de células tumorales), mientras que los agentes de la quimioterapia estándar son citotóxicos (es decir, eliminan las células tumorales).

Las terapias dirigidas son actualmente el foco de desarrollo de fármacos contra el cáncer. Son una forma de medicina que utiliza información sobre los genes y las proteínas de una persona para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

¿Cómo se identifican los objetivos para las terapias contra el cáncer dirigidas?

El desarrollo de terapias dirigidas requiere la identificación de buenos objetivos, es decir, objetivos que desempeñan un papel clave en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. (Por esta razón, a veces se hace referencia a las terapias dirigidas como el producto «racional» del diseño de medicamentos).

Un enfoque para identificar objetivos potenciales es comparar las cantidades de proteínas individuales en las células cancerosas con las de las células normales. Las proteínas que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales o que son más abundantes en las células cancerosas serían objetivos potenciales, especialmente si se sabe que están involucradas en el crecimiento celular o la supervivencia. Un ejemplo de dicho objetivo expresado diferencialmente es la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). HER-2 se expresa a altos niveles en la superficie de algunas células cancerosas. Varias terapias dirigidas están dirigidas contra HER-2, incluido trastuzumab (Herceptin®), que está aprobado para tratar ciertos cánceres de mama y estómago que sobreexpresan HER-2.

Otro enfoque para identificar objetivos potenciales es determinar si las células cancerosas producen proteínas mutantes (alteradas) que impulsan la progresión del cáncer. Por ejemplo, la proteína de señalización de crecimiento celular BRAF está presente en una forma alterada (conocida como BRAF V600E) en muchos melanomas. Vemurafenib (Zelboraf®) se dirige a esta forma mutante de la proteína BRAF y está aprobado para tratar pacientes con melanoma inoperable o metastásico que contiene esta proteína BRAF alterada.

Los investigadores también buscan anormalidades en los cromosomas que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales. Algunas veces estas anomalías cromosómicas resultan en la creación de un gen de fusión (un gen que incorpora partes de dos genes diferentes) cuyo producto, llamado proteína de fusión, puede impulsar el desarrollo del cáncer. Dichas proteínas de fusión son objetivos potenciales para terapias dirigidas contra el cáncer. Por ejemplo, el mesilato de imatinib (Gleevec®) se dirige a la proteína de fusión BCR-ABL, que está hecha de fragmentos de dos genes que se unen en algunas células de leucemia y promueve el crecimiento de células leucémicas.

¿Cómo se desarrollan las terapias dirigidas?

Una vez que se ha identificado un objetivo candidato, el siguiente paso es desarrollar una terapia que afecte al objetivo de una manera que interfiera con su capacidad para promover el crecimiento o la supervivencia de las células cancerosas. Por ejemplo, una terapia dirigida podría reducir la actividad del objetivo o evitar que se una a un receptor que normalmente activa, entre otros mecanismos posibles.
Existen principalmente dos tipos de terapias dirigidas. Las moléculas pequeñas se desarrollan típicamente para los objetivos que se encuentran dentro de la célula porque las moléculas pequeñas pueden entrar en las células con relativa facilidad. Los ejemplos de terapia dirigida a moléculas pequeñas son Sutent y Afinitor.

Las moléculas pequeñas candidatas generalmente se identifican en lo que se conoce como «pantallas de alto rendimiento», en las que se examinan los efectos de miles de compuestos de prueba sobre una proteína específicamente enfocada. Los compuestos que afectan al objetivo (a veces llamados «compuestos de plomo») se modifican químicamente para producir numerosas versiones estrechamente relacionadas del compuesto líder. Estos compuestos relacionados se prueban después para determinar cuáles son más efectivos y tienen el menor efecto sobre las moléculas que no son objetivo.

Los anticuerpos monoclonales son clones producidos en laboratorio de un solo anticuerpo que ha sido diseñado para adherirse a defectos específicos en sus células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales imitan los anticuerpos que su cuerpo produce de forma natural como parte de la respuesta de su sistema inmune a gérmenes, vacunas y otros invasores. Los anticuerpos monoclonales son relativamente grandes y generalmente no pueden ingresar a las células, por lo que se usan para objetivos que están fuera de la superficie de las células.

Todos los fármacos de anticuerpos monoclonales terminan en «ab», por ejemplo: bevacizumab (nombre comercial, Avastin). Los anticuerpos monoclonales se desarrollan inyectando animales (normalmente ratones) con proteínas diana purificadas, lo que hace que los animales produzcan muchos tipos diferentes de anticuerpos contra el objetivo. Estos anticuerpos se prueban para encontrar los que se unen mejor al objetivo sin unirse a proteínas que no son el objetivo. Antes de que los anticuerpos monoclonales se usen en humanos, se «humanizan» reemplazando la mayor cantidad de molécula de anticuerpo de ratón posible con las porciones correspondientes de anticuerpos humanos. La humanización es necesaria para evitar que el sistema inmune humano reconozca al anticuerpo monoclonal como «extraño» y lo destruya antes de que tenga la oportunidad de unirse a su proteína diana. La humanización no es un problema para los compuestos de moléculas pequeñas porque el cuerpo no los suele reconocer como extraños.

¿Qué tipos de terapias dirigidas están disponibles?

Se han aprobado muchas terapias dirigidas diferentes para su uso en el tratamiento del cáncer. Estas terapias incluyen terapias hormonales, inhibidores de la señal de transducción, modulador de la expresión génica, inductor de la apoptosis, inhibidor de la angiogénesis, inmunoterapias y moléculas de suministro de toxinas.

  • Las terapias hormonales disminuyen o detienen el crecimiento de tumores sensibles a las hormonas, es decir, tumores que requieren ciertas hormonas para crecer. Las terapias hormonales actúan al evitar que el cuerpo produzca las hormonas o al interferir con la acción de las hormonas. Las terapias hormonales han sido aprobadas para el cáncer de mama y próstata.
  • Los inhibidores de la transducción de señales bloquean las actividades de las moléculas que participan en la transducción de señales, que es el proceso por el cual una célula responde a las señales de su entorno. Durante este proceso, una vez que una célula ha recibido una señal específica, la señal se transmite dentro de la célula a través de una serie de reacciones bioquímicas que finalmente producen la (s) respuesta (s) apropiada (s). En algunos cánceres, las células malignas se estimulan para dividirse continuamente sin que los factores externos de crecimiento las inciten a hacerlo. Los inhibidores de la transducción de señal interfieren con esta señalización inapropiada.
  • Los moduladores de la expresión génica modifican la función de las proteínas que desempeñan un papel en el control de la expresión génica.
  • Los inductores de apoptosis hacen que las células cancerosas experimenten un proceso de muerte celular controlada que se denomina apoptosis. La apoptosis es un método que el cuerpo usa para deshacerse de las células innecesarias o anormales, pero las células cancerosas tienen estrategias para evitar la apoptosis. Los inductores de apoptosis pueden evitar estas estrategias para causar la muerte de las células cancerosas.
  • Los inhibidores de la angiogénesis, como su nombre lo indica, bloquean la angiogénesis tumoral que es el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a los tumores. Se necesita un suministro de sangre para que los tumores crezcan más allá de cierto tamaño porque la sangre proporciona el oxígeno y los nutrientes que los tumores necesitan para un crecimiento continuo. Los tratamientos que interfieren con la angiogénesis pueden bloquear el crecimiento tumoral. Algunas terapias dirigidas que inhiben la angiogénesis interfieren con la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una sustancia que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos. Otros inhibidores de la angiogénesis se dirigen a otras moléculas que estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
  • Las inmunoterapias desencadenan que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas. Algunas inmunoterapias son anticuerpos monoclonales que reconocen moléculas específicas en la superficie de las células cancerosas. La unión del anticuerpo monoclonal a la molécula diana da como resultado la destrucción inmune de las células que expresan esa molécula diana. Otros anticuerpos monoclonales se unen a ciertas células inmunes para ayudar a que estas células maten mejor a las células cancerosas.

¿Cómo se determina si un paciente es candidato para terapia dirigida?

Para algunos tipos de cáncer, la mayoría de los pacientes con ese cáncer tendrán un objetivo apropiado para una terapia dirigida particular y, por lo tanto, serán candidatos para ser tratados con esa terapia. La CML es un ejemplo: la mayoría de los pacientes tienen el gen de fusión BCR-ABL y Gleevec se dirige específicamente a ese gen y está aprobado por la FDA para CML. Sin embargo, para otros tipos de cáncer, el tejido tumoral del paciente debe analizarse para determinar si hay un objetivo reconocido presente o no. El uso de una terapia dirigida puede restringirse a pacientes cuyo tumor tiene una mutación genética específica que codifica para el objetivo; los pacientes que no tienen la mutación no serían candidatos porque la terapia no tendría nada a qué apuntar. Sin embargo, muchas veces los tumores son heterogéneos.

¿Cuales son los ultimos resultados de la terapia dirigida?

Para info, adjunto el resultado obtenido en la clinica Burzynski en Houston, Texas, USA.

La columna OR nos da el porcentaje de remision completa, SD representa una situacion estable sin crecimiento ni reduccion del tumor, y PD un deterioro.

 

PERSONALIZED TREATMENT AT BURZYNSKI CLINIC

Comparison of Responses in 20 selected most common cancers (as of September 21, 2015)

 

Diagnosis No. of patients OR (%) SD (%) PD (%)
Non-Hodgkin’s Lymphoma 131 64 26 10
Breast Cancer 433 62 23 15
Carcinoma of unknown primary 42 57 36 7
Prostate Cancer 322 53 38 9
Ovarian Cancer 99 51 29 20
Head and Neck Cancer 87 51 29 20
Colon Cancer 229 51 28 21
Hodgkin’s Disease 16 50 38 12
Kidney Cancer 41 49 34 17
Malignant melanoma 63 49 21 30
Lung Cancer 179 46 33 21
Urinary Bladder and Urothelial Cancer 39 45 32 23
Esophageal and Stomach Cancer 55 44 29 27
Liver Cancer 20 40 25 35
Uterine, Cervix, Vulvar, Endometrium 51 39 31 30
Brain Tumor 189 37 39 24
Multiple Myeloma 14 36 43 21
Biliary Tract Tumor 20 30 40 30
Pancreatic Cancer 55 24 51 25
Mesothelioma 17 24 41 35

 

Pelicula acerca del DR. BURZYNSKI

 

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